Effetti neuroprotettivi del Nerve Growth Factor somministrato come collirio in bambini e giovani adulti con deficits visivi indotti da gliomi delle vie ottiche

I gliomi delle vie ottiche (GVO) rappresentano il 5% di tutti i tumori cerebrali pediatrici. Interessano il 20% dei pazienti affetti da neurofibromatosi di tipo 1 (NF1), sindrome genetica multisistemica, caratterizzata una predisposizione a sviluppare patologie tumorali, in particolare di origine neurocutanea. I GVO possono essere caratterizzati da lunghe fasi di stazionarietà e restare asintomatici per molti anni, soprattutto nei pazienti affetti da NF1, la cui prognosi generalmente è migliore rispetto a quella di pazienti affetti da una forma isolata. Tuttavia, nel corso degli anni questi tumori spesso progrediscono, causando una compressione sulle vie ottiche, con conseguenti deficits visivi gravi e, talvolta, cecità. Sfortunatamente, non esiste ancora una terapia specifica che permetta di curare tali deficits. Nerve growth factor (NGF) è una neurotrofina coinvolta nello sviluppo, differenziazione e sopravvivenza dei neuroni colinergici del sistema nervoso centrale e periferico. In alcuni modelli sperimentali, l’NGF favorisce l’accrescimento delle terminazioni nervose e la rigenerazione neuronale dopo danni di natura ischemica, traumatica e tossica. In questi modelli animali, la somministrazione intraoculare di NGF preserva le cellule ganglionari retiniche dai processi degenerativi conseguenti a ischemia e ad altre lesioni a carico del nervo ottico. E’ stato, inoltre, dimostrato che l’NGF è sicuro ed efficace anche in pazienti con glaucoma severo e ulcere corneali di natura neurotrofica e virale ed evidenzia una buona biodisponibilità nella retina e nelle vie ottiche se somministrato per via congiuntivale, in virtù del suo legame con recettori specifici presenti su questi tessuti. Presso il nostro centro abbiamo condotto uno studio pilota su un ristretto gruppo di pazienti con gravi deficits visivi indotti da GVO. Tale studio ha evidenziato un miglioramento significativo, sia dei parametri clinici che elettrofisiologici, nei bambini trattati con NGF somministrato sotto forma di collirio, mentre non si è osservato nessun miglioramento nei controlli (Neurorehabil Neural Repair 2011;25:386-90. Neurorehabil Neural Repair 2011;25:512-20). Attualmente, sempre presso il nostro centro, è in corso uno studio randomizzato e controllato, in doppio cieco e con placebo, su 20 pazienti con deficits visivi causati da GVO. I risultati preliminari, nonché la facilità e sicurezza di somministrazione dell’ NGF, ci inducono a sviluppare uno studio su un maggior numero di pazienti il cui scopo principale sarà quello di valutare la sicurezza e l’efficacia dell’NGF, somministrato sempre tramite collirio, sulla funzionalità visiva e sulla morfologia retinica in pazienti con deficits visivi causati da GVO. Tutti i pazienti con età compresa tra 3 e 25 anni con deficits visivi conseguente al GVO, affetti o meno da NF1, saranno arruolabili nello studio. E’ fondamentale che questi pazienti siano fuori terapia e che la malattia sia stabile agli ultimi 2 controlli di RMN cerebrale eseguiti a distanza di almeno 6 mesi. Uno degli obiettivi dello studio sarà anche quello di definire la dose più sicura ed efficace di NGF, pertanto i pazienti saranno randomizzati in 2 gruppi: - braccio di trattamento 1 (15 pazienti): a tale gruppo sarà somministrato 1 mg di NGF sotto forma di collirio in entrambi gli occhi, tre volte al giorno, per dieci giorni consecutivi; - braccio di trattamento 2 (15 pazienti): a tale gruppo saranno somministrati 2 mg di NGF sotto forma di collirio in entrambi gli occhi, tre volte al giorno, per dieci giorni consecutivi. I pazienti verranno randomizzati tenendo conto anche delle seguenti variabili: - severità del deficit visivo: i pazienti ciechi e i pazienti ipovedenti dovranno essere omogeneamente distribuiti nei 2 gruppi di trattamento; la valutazione dell’acuità visiva prima e dopo il trattamento, infatti, potrebbe non rappresentare un parametro di valutazione affidabile nel caso dei pazienti ciechi; - trattamento eseguito: i pazienti che abbiano eseguito esclusivamente un trattamento chemioterapico e i pazienti sottoposti a radioterapia dovranno essere omogeneamente distribuiti nei 2 gruppi di trattamento, poiché la radioterapia potrebbe causare un danno irreversibile a carico delle vie ottiche. I pazienti verranno sottoposti ad una valutazione oculistica accurata all’inizio dello studio e poi a 15, 30, 90 e 180 giorni dopo la fine del trattamento. Verrà inoltre eseguita una RMN cerebrale prima di intraprendere lo studio e al termine dello stesso. Per caratterizzare l’azione del NGF sui tipi cellulari responsabili della visione (cellule retiniche) o del tumore (glioma), verranno condotti studi in vitro su colture d’organo ottenute da espianti di retina di ratto e su cellule di glioma (glioma di ratto C6). A seguito della somministrazione di NGF verranno valutati marker molecolari dell’effetto neuroprotettivo, anti proliferativo e/o differenziativo.