ALLA SCOPERTA DEL RUOLO DELL’INVECCHIAMENTO E DEL SESSO NEI PROCESSI DEGENERATIVI FISIOLOGICI E PATOLOGICI DEI NERVI PERIFERICI.

Invecchiamento e sesso sono due condizioni che possono avere un effetto sulle funzioni fisiologiche del sistema nervoso periferico (SNP), sulla suscettibilità a sviluppare neuropatia e sulla capacità di recupero. Tali affermazioni sono ragionevoli ma poco supportate da evidenze cliniche e pre-cliniche. Questo sorprende se consideriamo che l’incremento delle aspettative di vita porta con sé una maggiore incidenza delle malattie neurologiche. Infatti, disturbi del sistema nervoso centrale tipici della senescenza come la malattia di Alzheimer e di Parkinson hanno ricevuto una grande attenzione da parte della comunità medico-scientifica. Invece, le alterazioni del SNP correlate all’invecchiamento sono state finora piuttosto trascurate, nonostante un disturbo diffuso negli anziani come il diabete provochi, in più del 50% dei casi, l’insorgenza di neuropatia periferica (NP) (Beghi e Monticelli 1998, Mimenza-Alvarado et al., 2010). L'età sembra inoltre essere un fattore di rischio per lo sviluppo di gravi NP anche per i pazienti trattati con agenti chemioterapici neurotossici. Tra l’altro, le NP causate da diabete e da chemioterapici implicano lo sviluppo di gravi condizioni patologiche cui si associa la comparsa di dolore neuropatico, una condizione cronica e invalidante, determinata da alterazioni della componente centrale e/o periferica del percorso sensoriale e che può essere diverso tra maschi e femmine. Tali differenze potrebbero in parte essere dovute alle peculiarità psicologiche ed emotive diverse nei due sessi, oppure potrebbero sottendere meccanismi biochimici dimorfici non del tutto chiariti. Infatti è noto che esiste una correlazione tra il sesso e la gravità della NP indotta da diabete o da chemioterapia (Racine et al, 2012 - part1, Moura et al, 2009;. Tesfaye, 2009; Szalat e Ray, 2008; Pesaresi et al., 2010; Pesaresi et al, 2011;. Mentha et al, 2011;. Kanbayashi et al, 2010). Infine, dato che i processi di invecchiamento sono spesso associati a malattie sistemiche, è di grande interesse sia caratterizzare i meccanismi di dolore nell’invecchiamento fisiologico e durante i processi patologici, sia chiarire come il sesso possa influenzare questi processi. La rilevanza del progetto qui proposto deve essere valutata pensando alle ripercussioni sociali che potrebbe avere sia dal punto di vista clinico che per gli ingenti costi di ospedalizzazione e di riabilitazione dei pazienti neuropatici (da Costa et al., 2011;. Dworkin et al., 2010; Rodriguez et al., 2007). Nel presente progetto ci proponiamo di indagare, con un approccio in vivo, multimodale e a lungo termine: 1) gli effetti dell'invecchiamento e del sesso sulla degenerazione fisiologica del nervo (parte 1); 2) gli effetti dell'invecchiamento e del sesso sulla degenerazione patologica del nervo in modelli di NP indotta da diabete e da terapia antineoplastica (parte 2). 1. Gli effetti dell'invecchiamento e le differenze sesso specifiche sulla degenerazione nervosa (parte 1, durata 20 mesi, Fig.4), verranno analizzate in ratti maschi e femmine a partire dalla terza settimana di vita fino ai 18 mesi di età. Nell’arco di questi mesi saranno analizzate le proprietà neurofisiologiche dei nervi periferici (velocità di conduzione nervosa, VDC), la loro soglia di sensibilità a stimolazioni meccaniche e termiche e le caratteristiche morfologiche degli organi del SNP e del midollo spinale. Inoltre saranno studiati i meccanismi biochimici alla base della degenerazione dei nervi periferici analizzando le proteine della mielina, il contenuto di lipidi nei nervi periferici (Cermenati et al., 2012), l'infiammazione e i pathways glutamatergici. Inoltre sarà valutato il ruolo svolto dai fattori di crescita, dallo stress ossidativo e dalla funzionalità vascolare endoneurale nella degenerazione fisiologica del nervo.