Approccio metabolico-nutrizionale-genomico comparato alla cardiomiopatia ipertrofica felina e umana

La proposta progettuale vede coinvolte quattro Unità di Ricerca, appartenenti agli Atenei italiani di: Milano, Napoli, Perugia e Sassari (quest'ultimo capofila). Interdisciplinarietà e complementarietà strategiche, caratterizzano le attività sperimentali progettate in ottica One Health, ma anche di medicina comparata veterinaria/umana e finalizzate ad acquisire nuove evidenze sperimentali relative alla cardiomiopatia ipertrofica (HCM, acronimo dall’inglese Hypertrophic Cardiomyopathy). Questa patologia cardiaca, primaria, progressiva e proliferativa, in quanto interessa le specie felina e umana, si presta molto bene per essere studiata come modello per l’individuazione di mutazioni genetiche così come per l'individuazione dei diversi fenotipi mediante linee guida diagnostiche ecocardiografiche, che sono il risultato della pluriennale esperienza dello studio della malattia, anche dal punto di vista prognostico, con differenti gradi di severità. Sulla base delle più recenti acquisizioni, si prevede di poter approfondire la conoscenza della HCM, al fine di definire se questa si configuri come malattia poligenica, con fenotipi intermedi e “latenti”. Risulta assai promettente per la salute pubblica, partendo dalla caratterizzazione del quadro clinico-sintomatologico, che ha già posto alcune delle milestones, la possibilità di acquisire nuove informazioni necessarie alla definizione di ulteriori fattori di carattere trofico-funzionale convergenti nell’insorgenza della HCM. La proposta progettuale si basa sulle prospettive che può offrire l’esplorazione del profilo clinico-metabolico, sia dal punto di visto sistemico interessando aspetti di modulazione metabolica e neuro-umorale ed endocrina, che più specificamente cardiometabolico a livello cardiomiocitario, associata al sequenziamento sull'intero genoma felino (Genome Wide Association, GWA) in funzione dello sviluppo e della stadiazione della cardiomiopatia ipertrofica felina e umana. Partendo quindi dalla diagnosi ecocardiografica, che si configura come golden standard diagnostico in virtù della sua specificità, si procederà a valutazioni morfologiche e morfofunzionali ottenibili mediante tecniche ecocardiografiche innovative in vivo, e a livello microscopico mediante valutazione su cardiomiociti anche attraverso tecniche immunoistochimiche e biomolecolari. In termini di risultati concretamente ottenibili prevediamo, attraverso la creazione di un’interfaccia continuamente operativa tra le quattro Unità di Ricerca, la possibilità di riuscire ad individuare alcuni markers attraverso esplorazione di funzionalità d’organo e cardiocitaria dedicati. Tramite l’analisi molecolare sul genoma, si procederà alla loro correlazione con la patologia cardiaca in fase pre-clinica e clinica, come diagnosticata mediante imaging ecocradiografico, con la finalità di provare ad inquadrare un pattern metabolico, biochimico-clinico, morfologico e morfofunzionale, concretamente utilizzabile per la valutazione prognostica e di stadiazione della HCM, soprattutto come modello per la medicina umana. Infatti, la cardiomiopatia ipertrofica, dal punto di vista epidemiologico risulta essere la patologia cardiaca più diffusamente diagnosticata nel gatto e l’approccio comparato, teso ad utilizzare il modello animale per il quale le conoscenze attuali risultano per certi versi anche più avanzate rispetto a quelle sull’uomo, è quanto mai interessante per gli approfondimenti della stessa con la corrispondente HCM umana, che corrispondenti prove sperimentali sull’uomo non rendono direttamente realizzabili. Per il raggiungimento di tali risultati le attività sperimentali troveranno una stretta sinergia e continuo scambio di informazioni e relazioni tra gli aspetti trofici, genetici e clinici di interesse di medicina veterinaria e umana correlati fra loro in pazienti predisposti allo sviluppo e/o clinicamente affetti da HCM. Le singole Unità di Ricerca facenti parte del presente progetto prevedono ciascuna l'attivazione di un contratto per giovani ricercatori. L’interdisciplinarietà che sta alla base del presente progetto, vede anche la partecipazione dell'Università della California - Davis (USA), con cui collabora da diversi anni l'Unità di Ricerca di Milano (di cui si presenta la lettera di intenti); altre collaborazioni internazionali già in essere per consolidate attività di ricerca nell'ambito della nutrizione clinica animale, vedono coinvolte l'Unità di Ricerca di Sassari e l'Istituto di Nutrizione Animale dell'Università di Medicina Veterinaria di Hannover (Germania). L'Unità di Ricerca di Napoli prevede la partecipazione alle attività di un ricercatore del Dipartimento di Scienze Cardiologiche, Toraciche e Vascolari dell'Università di Padova, che entra a far parte dell'Unità Operativa stessa, la cui partecipazione al progetto rende fortemente strategica la sinergia tra la cardiologia veterinaria e quella umana. Analogamente, l'Unità di Ricerca di Perugia si compone di ricercatori di medicina veterinaria e umana dell'Università degli Studi di Perugia e si avvale della collaborazione dell'Osservatorio Nazionale per la Cardiomiopatia Ipertrofica Felina che entra a far parte dell'Unità di Ricerca stessa. In linea con gli obiettivi di Horizon 2020, per la linea III - Sfide per la Società, la presente proposta progettuale si pone degli obiettivi che cercano di rispondere a problematiche che rientrano nella macrotematica 1.SALUTE, EVOLUZIONE DEMOGRAFICA E BENESSERE, in particolare rivolgendo le proprie attività sperimentali alla tematica: 1.2.Sviluppo di programmi di screening efficaci e miglioramento della valutazione della predisposizione alle malattie. In tale ambito, il progetto si incentra in un vero e proprio approccio One Health, che parte dalle attività sperimentali sull'HCM felina fino al suo trasferimento quale modello animale per la corrispondente cardiopatia umana. La maggior parte dei ricercatori aderenti alle Unità di Ricerca di Milano, Napoli e Perugia sono già operanti nelle attività dell’Osservatorio Nazionale per la Cardiomiopatia Ipertrofica Felina e tra questi i Fondatori dell’Osservatorio partecipano alla presente proposta progettuale. Allo stato attuale, più di 1000 gatti di tipo genetico ben definito (animali appartenenti a singole razze) sono già stati inseriti nel Osservatorio dove sono raccolti (oltre ai campioni biologici) i dati clinici, genetici e genealogici. Sulla base delle più recenti acquisizioni, l'HCM felina è una malattia cardiaca comune anche in Italia e soggetti di razze predisposte sono presenti in un gran numero sul nostro territorio. Il decorso clinico di HCM è spesso caratterizzato da un lungo periodo asintomatico, e quindi lo screening per la malattia è difficile. Il periodo della latenza della patologia rappresenta, allo stato attuale, il vero e proprio cono d’ombra. Tale aspetto di evidente rilevanza in termini di analisi comparativa verrà pertanto monitorato con l’intento di far luce sull’intero processo patogenetico che precede la HCM e tenda a fornire strumenti prognostici di valutazione pre-clinica per la comprensione comparata della progressione di questa cardiomiopatia. I dati relativi ai falsi positivi (positivi alla mutazione genetica, ma che non manifestano i segni clinici della malattia), così come i dati relativi ai falsi negativi (negativi alla mutazione genetica ma che manifestano i segni clinici della malattia) inducono a ritenere che altre mutazioni non siano ancora identificate o che non siano stati identificati gli induttori all’espressione genica della cardiomiopatia ipertrofica nella sua manifestazione classica. In conclusione, dal punto di vista epidemiologico, l’HCM felina mostra un’elevata prevalenza che si spiega con il fatto che molti soggetti che non mostrano segni clinici sono inclusi nel programma di allevamento, e questo gioca un ruolo molto importante nella diffusione della malattia, rappresentando una casistica statisticamente significativa.