Il paclitaxel (= Taxol) è un diterpenoide usato per il trattamento del carcinoma ovarico. Il composto ha grande potenziale terapeutico per il trattamento di altre patologie neoplastiche, e sono stati anche proposti impieghi non oncologici (ristenosi, patologie renali). Il paclitaxel è costituito da un nucleo diterpenico rigido cui sono legati residui acilici essenziali per l’attività biologica. Quantunque il farmacoforo non sia ancora stato caratterizzato in dettaglio, numerosi studi hanno mostrato che la presenza di un residuo fenilisoserinico in 13 è essenziale per il legame alla tubulina, il bersaglio molecolare dei tassoidi antitumorali. La catena amminoacidica del paclitaxel adotta conformazioni diverse a seconda della polarità del mezzo, e non è chiaro quale sia la conformazione “attiva” riconosciuta dalla tubulina1. Per affrontare questo problema è stata programmata la sintesi di analoghi del paclitaxel e del docetaxel vincolati conformazionalmente per introduzione di uno spaziatore fra la posizione 2’ e quella ortho dell’anello fenilico in 3’. L’introduzione di un gruppo metilico in 2’ aumenta la citotossicità del paclitaxel2, razionalizzando quindi l’uso di spaziatori. La sintesi degli analoghi vincolati conformazionalmente (Schema 1) parte da arilchetoni ciclici, e sfrutta l’amminoidrossilazione asimmetrica di Sharpless3 per l’introduzione regio-, stereo- e (parzialmente) enantioselettiva della funzionalità -ammino ossidrilica. 1. Vander Velde, D.G., Georg, G. I., Grunewald, G.L., Gunn, C. W., Mischer, L. A. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 11650-11651. 2. Kant, J.; Schwartz, W. S.; Fairchild, C.; Gao, Q.; Huang, S.; Long, B. H.; Kadow, J. F.; Langley, D. R.; Farina, V., Vyas, D. Tetrahedron Lett., 1996, 37, 6495-6498. 3. Li, G.; Angert, H. H., Sharpless, K. B. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2813-2817.
Sintesi di analoghi del paclitaxel vincolati conformazionalmente
BARBONI, Luciano;LAMBERTUCCI, Catia
1997-01-01
Abstract
Il paclitaxel (= Taxol) è un diterpenoide usato per il trattamento del carcinoma ovarico. Il composto ha grande potenziale terapeutico per il trattamento di altre patologie neoplastiche, e sono stati anche proposti impieghi non oncologici (ristenosi, patologie renali). Il paclitaxel è costituito da un nucleo diterpenico rigido cui sono legati residui acilici essenziali per l’attività biologica. Quantunque il farmacoforo non sia ancora stato caratterizzato in dettaglio, numerosi studi hanno mostrato che la presenza di un residuo fenilisoserinico in 13 è essenziale per il legame alla tubulina, il bersaglio molecolare dei tassoidi antitumorali. La catena amminoacidica del paclitaxel adotta conformazioni diverse a seconda della polarità del mezzo, e non è chiaro quale sia la conformazione “attiva” riconosciuta dalla tubulina1. Per affrontare questo problema è stata programmata la sintesi di analoghi del paclitaxel e del docetaxel vincolati conformazionalmente per introduzione di uno spaziatore fra la posizione 2’ e quella ortho dell’anello fenilico in 3’. L’introduzione di un gruppo metilico in 2’ aumenta la citotossicità del paclitaxel2, razionalizzando quindi l’uso di spaziatori. La sintesi degli analoghi vincolati conformazionalmente (Schema 1) parte da arilchetoni ciclici, e sfrutta l’amminoidrossilazione asimmetrica di Sharpless3 per l’introduzione regio-, stereo- e (parzialmente) enantioselettiva della funzionalità -ammino ossidrilica. 1. Vander Velde, D.G., Georg, G. I., Grunewald, G.L., Gunn, C. W., Mischer, L. A. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 11650-11651. 2. Kant, J.; Schwartz, W. S.; Fairchild, C.; Gao, Q.; Huang, S.; Long, B. H.; Kadow, J. F.; Langley, D. R.; Farina, V., Vyas, D. Tetrahedron Lett., 1996, 37, 6495-6498. 3. Li, G.; Angert, H. H., Sharpless, K. B. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2813-2817.I documenti in IRIS sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.
