L'ipertensione sale sensibile è una delle principali cause dell'aumento della pressione arteriosa e delle complicanze renali e cardiache nel mondo. Molteplici GWAS hanno identificato nel gene uromodulina (UMOD) varianti comuni associate indipendentemente all'ipertensione e all'insufficienza renale cronica. L'uromodulina (THP) è la proteina più abbondante nelle urine in condizioni fisiologiche. Il gene UMOD è specificatamente espresso nel rene dalle cellule che rivestono la parete spessa ascendente dell'ansa di Henle (TAL). In topi transgenici overespressori di uromodulina abbiamo osservato lo sviluppo di ipertensione causata da una maggiore attività del trasportatore sodio NKCC2. Lo scopo del nostro progetto e' di fare luce sui meccanismi che legano THP/controllo della pressione/sistema di riassorbimento del sodio, con un approccio traslazionale che comprende studi in pazienti volontari, modelli murini (sia di linea che transgenici o KO per UMOD) e modelli cellulari (umani da biobanche e murini da tessuto renale). Piu' in dettaglio, progettiamo di studiare: 1. Il ruolo dei polimorfismi di uromodulina nella sale sensibilita' in uomo (relazione tra pressione e natiuresi in volontari ipertesi naive - NHP). 2. L'importanza dell'assunzione di sale sui livelli urinari di THP (effetto di diete con diverso contenuto di sodio in due ceppi di topi, FVB/N and C57/B6). 3. La risposta pressoria (e il volume urinario e la secrezione di sodio) dopo una singola somministrazione di furosemide, l'inibitore specifico di NKCC2 (in NHP, in accordo con i polimorfismi di UMOD). 4. La regolazione trascrizionale di UMOD in cellule del TAL di origine murina e umana (epigenetica e miRNAs). 5. La via di segnalazione che lega l'overespressione di THP con l'aumentato riassorbimento di sodio (in animali transgenici con differente overespressione di UMOD). 6. il ruolo di THP come regolatore dei trasportatori di Na, Ca e Cl del TAL e del tubulo distale (DCT) e prossimale (PT). L'integrazione dei risultati delle linee di ricerca sopra indicate costituira' uno strumento unico per la comprensione di uno dei meccanismi principali attraverso cui il rene controlla il bilancio del sodio e la complessa interazione tra il riassorbimento di sodio ed il controllo della pressione sanguigna.

APPROCCIO TRASLAZIONALE AL RUOLO DELL'INTROITO SALINO NELL'IPERTENSIONE E NEGLI EVENTI RUOLO DELL'INTROITO SALINO NELL'IPERTENSIONE E NEGLI EVENTI CARDIOVASCOLARI: DISSEZIONE GENETICO-MOLECOLARE E FUNZIONALE DI UN NUOVO PATHWAY, DAL MODELLO ANIMALE ALL'UOMO.

TAYEBATI, Seyed Khosrow
2013-01-01

Abstract

L'ipertensione sale sensibile è una delle principali cause dell'aumento della pressione arteriosa e delle complicanze renali e cardiache nel mondo. Molteplici GWAS hanno identificato nel gene uromodulina (UMOD) varianti comuni associate indipendentemente all'ipertensione e all'insufficienza renale cronica. L'uromodulina (THP) è la proteina più abbondante nelle urine in condizioni fisiologiche. Il gene UMOD è specificatamente espresso nel rene dalle cellule che rivestono la parete spessa ascendente dell'ansa di Henle (TAL). In topi transgenici overespressori di uromodulina abbiamo osservato lo sviluppo di ipertensione causata da una maggiore attività del trasportatore sodio NKCC2. Lo scopo del nostro progetto e' di fare luce sui meccanismi che legano THP/controllo della pressione/sistema di riassorbimento del sodio, con un approccio traslazionale che comprende studi in pazienti volontari, modelli murini (sia di linea che transgenici o KO per UMOD) e modelli cellulari (umani da biobanche e murini da tessuto renale). Piu' in dettaglio, progettiamo di studiare: 1. Il ruolo dei polimorfismi di uromodulina nella sale sensibilita' in uomo (relazione tra pressione e natiuresi in volontari ipertesi naive - NHP). 2. L'importanza dell'assunzione di sale sui livelli urinari di THP (effetto di diete con diverso contenuto di sodio in due ceppi di topi, FVB/N and C57/B6). 3. La risposta pressoria (e il volume urinario e la secrezione di sodio) dopo una singola somministrazione di furosemide, l'inibitore specifico di NKCC2 (in NHP, in accordo con i polimorfismi di UMOD). 4. La regolazione trascrizionale di UMOD in cellule del TAL di origine murina e umana (epigenetica e miRNAs). 5. La via di segnalazione che lega l'overespressione di THP con l'aumentato riassorbimento di sodio (in animali transgenici con differente overespressione di UMOD). 6. il ruolo di THP come regolatore dei trasportatori di Na, Ca e Cl del TAL e del tubulo distale (DCT) e prossimale (PT). L'integrazione dei risultati delle linee di ricerca sopra indicate costituira' uno strumento unico per la comprensione di uno dei meccanismi principali attraverso cui il rene controlla il bilancio del sodio e la complessa interazione tra il riassorbimento di sodio ed il controllo della pressione sanguigna.
2013
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